Glavna vrednost raziskovanja v medicini je boljše klinično delo. Ko govoriš s specialistom gastroenterologom doc. dr. Davidom Drobnetom, ki na vprašanje, kako bi se opredelil kot zdravnik, odgovori, da je v 95 odstotkih klinik, ki izjemno rad dela z bolniki, se ti zdi, da so njegovi strast in veselje do medicine ter optimizem do slovenskega zdravstva nasploh nalezljivi. Kar ga moti, so le dolge čakalne dobe in morda malo slabe prostorske razmere Kliničnega oddelka za gastroenterologijo, kjer dela.
Lani je skupaj s timom prejel mednarodno Medisovo raziskovalno nagrado za odkritje tehnologije, ki omogoča individualno prilagajanje odmerkov in koncentracije zdravila posameznemu bolniku s KVČB (ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen). Ta tehnologija bolnikom zagotavlja varnejše zdravljenje. Zaradi izjemne cenovne učinkovitosti pa bo dostopnejša tudi manj razvitim državam. Dr. Drobne je klinik in raziskovalec in teh dveh poklicev sploh ne ločuje.
Z raziskovalno ekipo ste v zadnjem času objavili nekaj člankov s področja biološke terapije pri bolnikih s KVČB. Kakšne pogoje za raziskovanje imajo po vaših izkušnjah zdravniki, zaposleni v UKC Ljubljana, in na splošno zdravniki v Sloveniji?
Seveda imamo nekatere stvari dobre, druge pa slabe. V Sloveniji je dobro, da imamo nepopisno velike kohorte bolnikov, ki so razmeroma neobdelane. V našem centru KVČB imamo na enem mestu skoncentrirano resnično veliko bolnikov, s čimer se lahko pohvali le redkokateri center v tujini. Imamo tudi najtežje bolnike iz vse Slovenije. Redkokateri centri pridejo do takšne številke, kot jo imamo mi, pa čeprav smo majhna država. Prednost vidim tudi v tem, da med raziskavami ni tekmovalnosti. V denimo raziskavo faze III v Sloveniji precej lažje vključiš zahtevano število bolnikov, saj je zelo malo konkurenčnih študij; povsem drugače je to denimo v ZDA in zahodni Evropi, kjer za iste bolnike tekmuje do 15 ali 20 raziskav.
Je majhnost Slovenije v raziskovanju prednost?
Zelo dobro je, da se vsi zdravniki med seboj poznamo. Ko želiš odgovoriti na raziskovalno vprašanje, lahko v kratkem času zbereš relevantne klinične podatke. Pri nas je rekrutiranje bolnikov zelo lahko. Zdravnikov, sploh gastroenterologov, nas je malo, med seboj se srečujemo, na kliniki smo trije ali štirje za eno bolezen in bolnike lahko zato zelo homogeno obravnavamo. Zdravimo jih strogo po smernicah, natančno tako, kot je treba. To pa je glavni pogoj, da lahko karkoli raziskuješ. Bolniki so v Sloveniji zelo pripravljeni sodelovati pri raziskavah, radi prispevajo vzorce, majhnost Slovenije, ko si lahko hitro na drugem koncu, pa je v tem primeru velika prednost. V UKC Ljubljana in na naši kliniki imamo tudi dobro podporo vodstva, ki raziskovanje zelo spodbuja.
Kaj pa slabe plati?
Da nimamo časa, ki bi bil posebej namenjen raziskovanju. Ne le zdravnikov, tudi medicinskih sester. Niti približne rezervacije časa ni, da bi si denimo vzel en dan na 14 dni in takrat delal samo raziskovalne projekte. Tega ni in tako se raziskovalni čas zažira v zasebno življenje. To je včasih zelo težko. Tudi administrativne ovire, ki so v Sloveniji razmeroma velike, so težava. Na vseh ravneh je težko pridobiti razna soglasja in to vse (pre)dolgo traja.
Kako sodelujemo s tujimi centri?
To je tudi ena boljših stvari. Po mojem mnenju zelo dobro sodelujemo. Odhodi v tujino so izjemna pridobitev in pri nas sebe in kolege načrtno pošiljamo po svetu. Vezi, ki jih tam stkeš, so trajne. Ljudje te poznajo, ko jim potem pišeš za pomoč, in obrnjeno. Denimo mi imamo odlične stike z bolnišnico v Leuvnu v Belgiji in v AMC v Amsterdamu, sodelovanje je odlično.
Pred desetimi leti ste ravno vi vzpostavili vezi z Belgijo. Ste šli v ekipo, kjer delate farmakološke raziskave pri KVČB, načrtno ali vas je morda o tem prepričal študij v Belgiji?
Malo sem imel tudi sreče. Ko prideš v tuji raziskovalni center, nisi ti tisti, ki je tja prinesel idejo. Zgolj postaviš se v njihovo kolesje in se vključiš v njihovo raziskovalno pot. Pravzaprav bolj kot srečo sem imel dobre mentorje, ki so videli mnogo let naprej, in šel v raziskovalno smer, ki se je v naslednjih letih pokazala za izjemno pomembno, individualizacija biološke terapije. Tako smo bili v UKC tudi eden izmed redkih centrov, ki smo imeli potem tudi dostop do meritev koncentracij zdravil. Morda je sreča tudi v tem, da ta tehnologija, s katero delamo, tudi ni tako zelo draga.
Ali za analizo vzorcev uporabljate lastno tehnologijo ali jih še pošiljate v tujino?
Kdorkoli na svetu bo vzorce vedno analiziral brezplačno, kamorkoli jih pošlješ. To je dragocen material. A za ceno soavtorstva. Tako to gre. Težje jih je tako zadržati doma. Mi smo seveda sprva s pomočjo donacij postavili način, po katerem smo meritve opravljali v tujini, zdaj pa delamo sami. Predvsem prof. Čučnikova iz Laboratorija za imunologijo revmatizma, ki je zelo ambiciozna in je te metode pripeljala v Slovenijo ne le rutinsko, ampak tudi raziskovalno. Vse te koncentracije zdaj merimo tudi v Sloveniji.
Včasih zdravniki dobijo očitke, od zunaj in od znotraj, da tisti, ki pišejo članke in raziskujejo, delajo to samo za pridobitev nazivov, potrebnih za plezanje po hierarhični lestvici. Vi ste s kolegi objavili že veliko kakovostnih člankov, kakšen je vaš motiv, kaj vas žene v raziskovanju?
Moram odkrito povedati, da k nazivom mednarodni članki ne prispevajo skoraj nič, saj način, kako so obteženi, tega ne omogoča. Mednarodni članki imajo navadno veliko avtorjev, saj gre ponavadi za kompleksne, velike projekte, in od tega je koristi pri nazivih, če se lahko tako izrazim, zelo malo. Število točk za članek, ki si ga z 20 ljudmi pisal tri leta, je trikrat manjše kot za članek, za katerega si porabil en vikend in ga objavil sam v neki reviji. To ni motiv in to bi na splošno morali popraviti v prihodnosti. Zame je glavni motiv klinično orientirano raziskovanje. Nikoli ne bom pozabil mentorice v Leuvnu, ki je enkrat med študijem za neko raziskavo dejala, da je že vse lepo in prav, ampak da gre za »so what« raziskavo. Mislila je na to, da je nekaj zanimivo, statistično pomembno, v končni fazi pa ne bo nikomur koristilo. Zato se mi zdi zelo pomembno, da ob rutinskem delu z bolniki opaziš klinični problem, vidiš stvari, ki so drugačne, kot vsi mislijo, da so. In ko podrobneje pogledaš, dobiš pametno sporočilo, za katero se ti zdi res dobro, da bi ga poznali tudi drugi kolegi. In vedno mi je zelo prijetno zapisati in objaviti nekaj, kar v prihodnjih letih denimo neodvisne raziskovalne skupine potrdijo. Vidiš, da je bilo tvoje sporočilo pomembno, da je spremenilo stroko, in ko vidiš bolnika, ki mu te najdbe res koristijo, je zadovoljstvo nepopisno.
Zdi se mi dober recept, da bi lahko vsakih nekaj let morda za leto dni odšel v tujino za leto ali dve in se potem vrnil. Tako prineseš veliko dobrih stvari nazaj in ta praksa bi morala biti v univerzitetnih bolnišnicah prisotna. Ne le znanje, tudi poznanstva, ki jih prineseš, so zelo pomembna, trdne vezi, ki jih tam stkeš.
Bi zase torej rekli, da ste bolj klinik ali raziskovalec?
Vsekakor sem v 95 odstotkih srca in duše klinik, raziskovanje pomeni le manjši del. Res pa je, da neke ostre meje med klinikom in raziskovalcem sam ne vidim. Glavni pogoj za raziskovanje je, da je tvoja medicina brezhibna. Raziskovalno delo izboljša klinično delo, saj te prisili, da delaš natančno tako, kot moraš. V medicini je to glavno pravilo. Pomembna vrednost raziskovanja je boljše klinično delo.
Ali menite, da bo biološka terapija v prihodnosti zmanjšala potrebe bolnikov s KVČB po kirurgiji? Imamo podatke, ki morda to že nakazujejo?
V zadnjih letih so bile to velike špekulacije, da biološko zdravljenje ne spremeni prognoze bolezni. To seveda ni res. Obstaja precej podatkov, da biološko zdravljenje, če je vpeljano v skladu s pravili, zgodaj, preden se pojavijo ireverzibilni zapleti, spremeni prognozo bolnikov. Zmanjša število hospitalizacij, odpovedi prebavil, zmanjša invalidnost, absentizem, prezentizem, dokazov je zelo veliko. Težava v preteklosti je bila v podatkih, ki so sprva kazali, da se prognoza ne spremeni. Izvirali so iz časov, ko smo z biološkimi zdravili zdravili bolnike, ki so imeli že razvite zaplete bolezni, s stenozami, operacijami, fistulami, zdravila pa pri takih bolnikih niso bila tako učinkovita, kot so, če jih daš zgodaj, preden se pojavijo zapleti. To so izkoristili predvsem plačniki zdravil in zdravstvenih storitev, tak primer so imeli denimo v Angliji. Najboljši dokaz je naša pediatrična populacija. Naši pediatri že vrsto let delajo strogo po smernicah in njihovi rezultati so prav neverjetni. Ko pridejo k nam na prehodu v odraslo dobo, nimajo nobenih zapletov, so zdravi. To je dokaz za koncept medicine, ki sem ga omenil, zgodnje zdravljenje.
Biološka zdravila so načeloma varna. So kakšni dokazi o zapletih dolgotrajne uporabe, morda razvoju karcinomov? Kolikšne so pravzaprav najdaljše kohorte bolnikov na biološki terapiji?
Kohorte trajajo približno 20 let. V preteklosti so zaviralec TNF-alfa že obtožili, da povzroča nekatere izmed malignih bolezni, kot so limfoproliferativne bolezni in nemelanomski kožni rak. A izkazalo se je, da incidenca ni samostojni učinek teh zdravil, ampak je posledica predhodnega dolgotrajnega zdravljenja z azatioprinom. Za zdaj ni nobenih definitivnih dokazov, da bi katerokoli biološko zdravilo povzročalo katerikoli tumor. Postalo pa je jasno, da imajo bolniki s KVČB drugačno imunsko nadziranje. KVČB zaradi ves čas prisotnega kroničnega vnetja sama po sebi vodi v povečano tveganje za limfoproliferativne bolezni. Te so pred leti prvič objavil v reviji JAMA in zamajali koncept, da ne gre za učinke novih zdravil, ampak za učinek osnovne imunske motnje, ki jo imajo bolniki s KVČB.
Gastroenterologi ste bili med prvimi zdravniki, ki ste bolj pogumno začeli predpisovati podobna biološka zdravila, tudi menjavali ste terapije, čeprav je bilo kar veliko odpora. Kakšne so vaše izkušnje z uporabo teh zdravil? So se dejansko pokazale kakšne razlike med biološkimi in podobnimi biološkimi zdravili?
Priznam, da smo bili na začetku grozno zadržani. V teh letih se je res izkazalo, da kakšnih posebnih negativnih učinkov ni. Še največja težava, s katero smo se ukvarjali, je bila učinek nocebo. Ob sami zamenjavi smo imeli mi ali bolnik občutek, da se je stanje poslabšalo, ampak dejansko za kaj takega ni bilo nekega objektivnega dokaza. Prehod na podobna biološka zdravila je celo velikokrat spodbudil nekoliko podrobnejše preiskave in oceno bolezni. Izkazalo se je celo, da bolniki na bioloških zdravilih niso imeli tako dobre kontrole, kot smo menili, da jo imajo. Z uvedbo podobnih bioloških zdravil smo odkrili tudi kakšno aktivno Crohnovo bolezen, skrito v terminalnem ileusu, povsem asimptomatsko do prvih zapletov.
Kaj menite o begu slovenskih zdravniških možganov?
Osebno sem imel razloge, da sem se vrnil, in se tudi vedno bom. Je pa napačno razmišljati, da moraš vse življenje delati v eni sami bolnišnici. Za vse bi bilo dobro, da bi vsake toliko časa zamenjali delodajalca. Ampak Slovenija je majhna. Zdi pa se mi dober recept, da bi lahko vsakih nekaj let morda za leto dni odšel v tujino za leto ali dve in se potem vrnil. Tako prineseš veliko dobrih stvari nazaj in ta praksa bi morala biti v univerzitetnih bolnišnicah prisotna. Ne le znanje, tudi poznanstva, ki jih prineseš, so zelo pomembna, trdne vezi, ki jih tam stkeš. Mladi ljudje naj to načrtujejo, optimalno je, da greš, ko še nimaš otrok in specialističnega izpita, ker je potem vse težje.
Potrebujemo v Ljubljani še eno bolnišnico?
Potrebujemo več prostora, ne vem pa, ali potrebujemo novo bolnišnico. Sam menim, da ni stroge ločnice med neko sekundarno in terciarno dejavnostjo. Dobro je, da neko patologijo obravnavaš na enem mestu. Za dobro klinično delo potrebuješ volumen, z bolniki je treba delati vsak dan, ves čas.
Kako vidite prihodnost obravnave KVČB in terapije?
Naslednji korak je najverjetneje kombinirana biološka terapija, torej zdravljenje z več monoklonskimi protitelesi z ugodnimi varnostnimi učinki skupaj, posebej ker KVČB velikokrat prehaja v kronične kožne in revmatološke manifestacije. Kombinacije bi tako s posameznimi selektivnimi učinkovinami pokrile vse. Na pohodu je veliko molekul, a za zdaj ničesar inovativnega. Morda manj imunogene molekule, z manjšimi farmakokinetičnimi težavami za daljše obdobje, prihajajo peroralna biološka zdravila. Glavni, etiološki problem pa ostaja. Še vedno ne razumemo etiologije bolezni, zelo smo še daleč. Pri diagnostiki je trend v neinvazivni diagnostiki, manj endoskopij in več magnetnoresonančne enterografije (MRE), ki bo skupaj z biološkimi označevalci nadomestila del endoskopij, ki so res veliko breme za bolnike.
Avtorica članka: Lucija B. Petavs, odgovorna urednica časnika Medicina danes
Prispevek je bil objavljen v reviji Medicina danes, dne 26. junija 2020.
